Vom Milieu zum Schmerz: Ionenkanäle und Osteoarthrose

Schmerzhafte Gelenkarthrosen in Knie- und Hüftgelenken, aber auch den Fingern, treten mit zunehmendem Alter häufiger auf und gelten nicht nur in Österreich als Volksleiden. Seit zehn Jahren beleuchtet eine Forschungsprogrammlinie am LBI für Arthritis und Rehabilitation ein systemisches Krankheitsgeschehen auf Ebene der Zellen in ihrem Milieu. Martin Jakab und Lukas Weigl nehmen Ionenkanäle ins Visier, um den Zusammenhang zwischen Knorpelschwund und Schmerzempfinden aufzuklären.

Ohne das LBI für Arthritis und Rehabilitation als strukturelles und inhaltliches Gravitationszentrum hätten Martin Jakab, Professor am Universitätsinstitut für Physiologie und Pathophysiologie Salzburg der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität, und Lukas Weigl, Assistant Professor an der Universitätsklinik für Anästhesie, Allgemeine Intensivmedizin und Schmerztherapie der MedUni Wien, in der Forschung vielleicht nie zusammengefunden. Beide erforschen Ionenkanäle, dringen also auf die zelluläre Mikroebene vor, die sich ohne Vergrößerung und Verstärkung nicht erfassen lässt. Ihre fachlichen Ausgangspunkte und Methoden unterscheiden sich stark, ergänzen sich aber bei der Aufklärung grundlegender Fragen zu einem Volksleiden: der Osteoarthrose.

Zu den klassischen Ursachen und Risikofaktoren für einen fortschreitenden Knorpelschwund, begleitet von Entzündungen und Schmerzen bei Alltagsbewegungen, gehören: fortgeschrittenes Alter, Übergewicht, Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und das Geschlecht. Das Krankheitsbild betrifft Frauen häufiger als Männer. Unfallbedingt kann sie auch bei jüngeren Menschen auftreten. Osteoarthrose ist aber keine reine Abnutzungserscheinung. Fachleute gehen vielmehr davon aus, dass einer konstanten Belastung die eingeschränkte Regeneration des Knorpels gegenübersteht. Dieses Ungleichgewicht betrifft geschätzt die Hälfte der Bevölkerung ab 60 Jahren.

Für die Betroffenen bedeutet Osteoarthrose Einschränkungen in Alltag und Arbeitsleben, reduzierte Beweglichkeit, erhöhten Unterstützungsbedarf und stete Schmerzen. Das Volksleiden fällt auch gesundheitsökonomisch ins Gewicht. Der operative Austausch von gewichtstragenden Gelenken, der Einsatz von künstlichen Knie- und Hüftgelenken, ist ein Kostentreiber. Entsprechend intensiv wird an der Aufklärung der Regenerationsmechanismen und an daraus resultierenden Behandlungsansätzen geforscht. Lukas Weigl und Martin Jakab haben grundlegende Fragen im Visier. „Osteoarthrose wurde lange auf das Geschehen im Knorpel reduziert. Wir wissen heute und sehen klinisch, dass das gesamte Gelenk betroffen ist. Neben dem Knorpel sind auch der Knochen unter dem Knorpel, die Schleimhäute rundherum, die sich entzünden, das umgebende Fettgewebe und Sehnen involviert“, erklärt Principal Investigator Martin Jakab, spezialisiert auf elektrophysiologische Messungen an Einzelzellen.

Neben der systemischen Perspektive, die noch ungenügend beleuchtet ist, gibt auch der Schmerz noch Rätsel auf: „Mit bildgebenden Verfahren durchleuchten wir in der Klinik die Gelenke und sehen eine große Bandbreite. Es gibt Menschen, deren Gelenke massive morphologische Veränderungen aufweisen, die aber dennoch wenig Schmerzen haben, und andere, deren Bildgebung unauffällig wirkt, die sich aber kaum schmerzfrei bewegen können“, ergänzt Lukas Weigl, der sich mit der Erregbarkeit von Nervenzellen und Schmerzentstehung beschäftigt. Es gilt zu klären, wie im Gehirn überhaupt ein Schmerzempfinden ankommt, da es im Knorpelgewebe gar keine Nervenzellen gibt. In verschiedenen Versuchsreihen wird stückweise entschlüsselt, ob und wie Zellen mit anderen Zelltypen sprechen.

Die Kommunikation und das Überleben in einem stressigen Umfeld manifestiert sich auf Mikroebene an der Zellmembran und über den Transport von Stoffen durch verschiedene Ionenkanäle. Lukas Weigl und Martin Jakab versuchen, das osteoarthritische Milieu im Labor bestmöglich zu simulieren. „Um in krankhaft veränderter Umgebung mit niedrigem pH-Wert funktionstüchtig zu bleiben, muss jede Knorpelzelle verhindern, dass sie anschwillt. Dazu kurbelt sie Ionentransportprozesse über schwellungs- und säureaktivierte Chloridkanäle an“, sagt Martin Jakab. Unter dem Mikroskop wird mit hauchfeinen Elektroden („Patch Clamp“) die Aktivität als Ionenstrom gemessen – auch an Zell-Linien, deren Chloridkanäle mit der Genschere CRISPR/Cas9 entfernt wurden. Parallel zur Elektrophysiologie wird in Salzburg auch gemessen, wie vital die gestressten Knorpelzellen sind und wie sich der Stress auf die intrazelluläre Calcium-Konzentration auswirkt.

Es ist anzunehmen, dass die Knorpelzellen in dem entzündlichen Geschehen Stresssignale aussenden, die Schmerzrezeptoren aktivieren und das Hirn alarmieren können. An der MedUni Wien untersucht Lukas Weigl, wie sich die Bandbreite des Schmerzempfindens bei Patient:innen erklären ließe. Die Frage ist, ob erkrankte Knorpelzellen vielleicht Nervenfasern anlocken, die dann in das Gelenk aussprossen, Schmerzsignale auffangen und weiterleiten können. Oder ob periphere Nervenzellen durch die Milieuveränderung in den Gelenken sensibilisiert werden, messbar anhand der Dichte und Zusammensetzung verschiedener Natriumkanäle in der Membran. Ziel ist, sich unter Kulturbedingungen den echten Verhältnissen der Erkrankung bestmöglich zu nähern. Gearbeitet wird – die Zustimmung der Patient:innen stets vorausgesetzt – mit Zellmaterial, das bei Operationen zum Gelenkersatz anfällt.

Weltweit arbeiten etliche Forschungsgruppen an Ionenkanälen, Schmerzrezeptoren und Entzündungsreaktionen. Aber die Kombination dezentraler Expertise und Methodik im LBI für Arthritis und Rehabilitation, der lange Atem in der Forschungsfinanzierung sowie die Zusammenschau der Ergebnisse im Kontext der Knorpelschädigung sind einzigartig. Auch die Kollegen in Salzburg und Wien sind eingestimmt auf einen Langstreckenlauf mit unbekannter Distanz, aber einem klaren Ziel. Sie spannen den Bogen von erkrankten Personen über die Epidemiologie bis auf die zelluläre Ebene und wieder zurück, von der Zelle ins Gelenk, um etwas zu finden, das in der Behandlung eines Volksleidens nützlich werden könnte.