Neue Ansätze in der Behandlung
Myeloproliferativer Neoplasien

Ein überraschender Behandlungserfolg bei einem Patienten hat am LBI für Hämatologie und Onkologie einen vielversprechenden Ansatz angestoßen. Im Zentrum steht die Frage, welche Rolle Eisen im Wachstum von Blutkrebszellen spielt und wie dessen gezielter Entzug therapeutisch genutzt werden kann. Die Ergebnisse stimmen optimistisch, dass Eisen ein potenzieller Angriffspunkt für zukünftige Therapien sein könnte. Das Projekt „Iron-Depletion in MPN“ liefert dafür wichtige Impulse und unterstützt die Stammzellforschung im LBI HO.

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) zählen zu den chronischen Erkrankungen des blutbildenden Systems und stellen die Hämatologie seit Jahren vor große Herausforderungen. Zwar existieren Therapien, die die übermäßige Produktion von Blutzellen bremsen können, doch die zugrunde liegenden krankhaften Stammzellen bleiben meist unbeeinflusst. Genau hier setzt ein Forschungsprojekt am LBI für Hämatologie und Onkologie (LBI HO) mit einem ungewöhnlichen Ansatz an: dem gezielten Entzug von Eisen.

Ausgangspunkt der Studie war eine klinische Beobachtung, wie sie in der Forschung immer wieder den Weg für neue Therapieansätze eröffnet. Bei einem MPN-Patienten mit Eisenüberladung, welcher in der hämatologischen Ambulanz der MedUni Wien betreut wurde, zeigte sich unter einer Therapie mit dem Eisenchelator Deferasirox eine unerwartete Verbesserung der Blutwerte. Dies veranlasste das Forschungsteam im LBI HO rund um Daniel Ivanov, die zugrunde liegenden Mechanismen systematisch zu untersuchen.

Im Zentrum des Projekts steht die Frage, welche Rolle Eisen im Wachstum von MPN-Zellen und deren Stammzellen spielt. Eisen ist für den menschlichen Körper essenziell, insbesondere für die Blutbildung. Doch genau diese Eigenschaft macht es auch für Blutkrebszellen attraktiv: Diese Zellen benötigen große Mengen an Eisen, um sich schnell zu teilen und zu wachsen. „Eisen ist gewissermaßen der Treibstoff für die entarteten Blutkrebszellen, insbesondere bei MPN, in welchen diese Zellen oft rote Blutzellen nachbilden“, erklärt Ivanov. Gleichzeitig führt die Erkrankung, insbesondere im fortgeschrittenen Stadium der MPN, oft zu Blutarmut, welche durch Transfusionen behandelt wird. Dies kann wiederum zu einer Eisenüberladung führen. Eisen nimmt somit eine paradoxe Doppelrolle ein, indem es einerseits das MPN-Zellwachstum fördert und andererseits Folgekomplikationen verstärken kann.

Die Idee, Eisen gezielt zu reduzieren, ist in der Hämatologie nicht völlig neu. Bei bestimmten MPN-Formen wie etwa der Polycythemia vera (übermäßige Bildung roter Blutkörperchen) wird durch regelmäßigen Aderlass bewusst ein Eisenmangel herbeigeführt, um die Produktion der roten Blutkörperchen zu drosseln. Bei Patient:innen mit transfusionsinduzierter Eisenüberladung, welche beispielsweise im Endstadium einer MPN auftreten kann, stellt die Eisenreduktion mittels Eisenchelation ein etabliertes Standardverfahren dar. Neu ist jedoch die Hypothese, dass ein Eisenentzug direkt die Expansion der MPN-Zellen und deren Stammzellen hemmt.

Um diese Annahme zu überprüfen, führte das Team umfangreiche präklinische Studien durch. Untersucht wurden sowohl etablierte Zelllinien als auch primäre Zellen aus Patient:innenproben. Mithilfe molekularbiologischer Methoden analysierten die Forschenden, wie sich der Eisenchelator Deferasirox auf das Wachstum, das Überleben und die Signalwege von MNP-Zellen auswirkt.

Die Ergebnisse zeigten, dass der Eisenentzug zu einer dosisabhängigen Hemmung der MPN-Zellproliferation führt und gezielt den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst – und zwar nicht nur in reifen MPN-Zellen, sondern auch in den besonders resistenten MPN-Stammzellen. Damit richtet sich der Ansatz genau gegen jene Zellpopulation, die bislang als schwer behandelbar galt. Besonders aufschlussreich war zudem, dass sich diese Effekte durch die erneute Zugabe von Eisen teilweise rückgängig machen ließen. Dies bestätigt die zentrale Rolle der Eisenverfügbarkeit für das Überleben der MPN-Zellen und von deren Stammzellen. Ergänzend sind funktionelle In-vivo-Untersuchungen in Mausmodellen geplant, um die Ergebnisse unter möglichst kliniknahen Bedingungen zu validieren.

Neben diesen erwarteten Ergebnissen gab es auch überraschende Befunde. So brachte etwa die Kombination von Deferasirox mit etablierten JAK-Inhibitoren – einer Standardtherapie bei MPN – keine zusätzliche Verstärkung der Wirkung. Zudem deuten Veränderungen in bestimmten Signalwegen darauf hin, dass der Effekt der Eisenchelation nicht ausschließlich auf den Eisenentzug zurückzuführen ist. Möglicherweise spielen auch weitere zelluläre Mechanismen eine Rolle, die im Rahmen geplanter Untersuchungen weiter analysiert werden sollen.

Vor diesem Hintergrund könnte der gezielte Eisenentzug zukünftig für die klinische Praxis mehr als eine rein supportive Maßnahme darstellen. „Langfristig ist durchaus eine eigenständige therapeutische Behandlungsmethode denkbar, die gezielt in die Mechanismen der Entwicklung der MPN oder ähnlicher Stammzell-Neoplasien eingreift“, meint Ivanov.

Das Projekt befindet sich aktuell in einer fortgeschrittenen präklinischen Phase. Künftige Studien sollen klären, welche MPN-Patient:innengruppen besonders von einer solchen Therapie profitieren könnten. Geplant sind unter anderem multizentrische Analysen, die klinische Verläufe mit genetischen und molekularen Parametern in Beziehung setzen. Ziel ist es, jene biologischen Profile zu identifizieren, bei denen eine Eisenreduktion besonders wirksam ist.

Damit fügt sich das Projekt nahtlos in die strategische Ausrichtung des LBI HO ein, das einen starken Fokus auf die Stammzellforschung und translationale Forschung legt. Tatsächlich könnte der Ansatz über MPN hinausgehen und neben der Bekämpfung von MPN-Zellen auch für andere hämatologische Stammzell-Erkrankungen relevant sein, die mit einer Eisenüberladung einhergehen.