Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems und die häufigste akute Leukämie Erwachsener. AML ist mit Chemotherapie und/oder hämatopoetischer Stammzell-Transplantation gut behandelbar. Trotzdem entwickeln einige Patient:innen verschiedene Arten von Resistenzen gegenüber Chemotherapien. Am LBI für Hämatologie und Onkologie (LBI HO) wird mit verschiedenen pharmakologischen Substanzen an der Überwindung dieser Resistenzen geforscht.

Die AML ist eine hämatopoetische Stammzell-Erkrankung, welche sich durch die unkontrollierte Expansion von unreifen klonalen Vorläuferzellen (Blasten) im Knochenmark und im peripheren Blut auszeichnet. Der klinische Verlauf und die Prognose bei AML variieren je nach WHO-Variante, Alter, Begleiterkrankungen, zytogenetischen und molekularen Merkmalen sowie Ansprechen auf die Therapie. Für die meisten AML-Patient:innen stehen potenziell heilende Behandlungsoptionen zur Verfügung, einschließlich hochdosierter Chemotherapie und Stammzell-Transplantation. Jedoch können nicht alle Patient:innen geheilt werden, selbst wenn sie mit intensiven Therapien behandelt werden. Ein besonderes Problem dabei stellt die Resistenz der leukämischen Stammzellen gegenüber antileukämischen Therapien dar. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass bestimmte epigenetische Moleküle und Signalwege hier eine Rolle spielen, wie die BRD4-MYC-Achse.

Unser Team am LBI HO begann daher mit Versuchen, die BRD4-MYC-Achse zu blockieren, mit dem Ziel, die Resistenz der leukämischen Stammzelle zu überwinden. BRD4 gehört zur Familie der BET-Proteine, die als Chromatin-Reader fungieren, indem sie an spezielle DNA-Abschnitte binden und die Genexpression von Onkogenen, wie zum Beispiel MYC, fördern. „In Vorversuchen konnten wir zeigen, dass das Protein BRD4 vermehrt in leukämischen Stammzellen der AML exprimiert wird“, erläutert Karin Bauer, eine Postdoc-Forscherin im Labor des LBI HO.

Daher wurden im nächsten Schritt verschiedene BRD4-Inhibitoren, welche die Funktion des Proteins blockieren, und BRD4-Degrader, welche helfen, das BRD4-Protein rasch abzubauen, ausgetestet. Im Labor des LBI HO wird sowohl mit verschiedenen Leukämie-Zelllinien als auch mit primären leukämischen Stammzellen gearbeitet. Interessanterweise zeigten in diversen Experimenten, welche das Wachstumsverhalten der AML-Zellen untersuchten, die BRD4-Degrader eine deutlich bessere Wirkung als der BRD4-Blocker.

Wo liegen nun mögliche Vorteile der BRD4-Degrader? Es handelt sich um eine neue Klasse von Medikamenten, welche extrem rasch und komplett bestimmte Zielproteine in entarteten Zellen eliminieren können. Ein weiterer Vorteil dieser BRD4-Degrader ist, dass sie auch wirkungsvoller in der Bekämpfung unterschiedlichster Arten von Resistenzmechanismen der AML-Stammzelle sind.

Einer dieser Resistenzmechanismen ist die sogenannte Nischen-Resistenz. Hier schützt das Knochenmark („Nische“) die leukämische Stammzelle vor Chemotherapie und zielgerichteten antileukämischen Medikamenten. Interessanterweise zeigten die Ergebnisse aus dem Labor des LBI HO, dass BRD4-Degrader die Nischenresistenz der AML-Stammzellen wirkungsvoller überwinden können als BRD4-Inhibitoren.

Bei der Überwindung der sogenannten immunologischen Resistenz erzielten BRD4-Degrader ebenfalls bessere Ergebnisse als der funktionelle BRD4-Inhibitor. Bei der immunologischen Resistenz schützen sich die Leukämiezellen durch die Expression eines Proteins (PD-L1), welches die Immunreaktion von Immunzellen gegenüber den Leukämiezellen stoppt. Unser Team im LBI HO konnte auch hier beweisen, dass die BRD4-Degrader die Expression dieses Proteins stärker verhindern als der BRD4-Inhibitor.

Die in dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse mit BRD4-Degradern in AML-Zellen wurden 2024 in der Fachzeitschrift „American Journal of Hematology“ publiziert.