Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind gekennzeichnet durch eine unkontrollierte Vermehrung von myeloischen Zellen, krankheitsassoziierte Mutationen in bestimmten Treibergenen wie JAK2, CALR oder MPL, und ein erhebliches Risiko für die Entwicklung einer sekundären akuten myeloischen Leukämie (sAML). Einem Forscherteam im LBI für Hämatologie und Onkologie (LBI HO) ist es nun gelungen, krankheitsauslösende Stammzellen in MPN phänotypisch und funktionell zu charakterisieren.

Über fünf Jahre lang untersuchte ein Ph.D.-Student des LBI HO, Daniel Ivanov, Blut- und Knochenmarkszellen, inklusive Stammzellen, in Patient:innen, die an diversen MPN erkrankt waren. MPN sind eine Gruppe von Knochenmarkserkrankungen, die durch eine unkontrollierte Vermehrung von diversen Blutzellen, inklusive myeloischer und/oder erythrozytärer Zellen, sowie z.T. auch der Blutplättchen (Thrombozyten) gekennzeichnet sind. Als Folge kann es zu thromboembolischen Problemen kommen, und in einem Teil der Patient:innen findet sich ein Fortschreiten der Erkrankung bis hin zur sekundären akuten myeloischen Leukämie (sAML). Zu den klassischen MPN zählen die Polycythaemia vera (PV), die essentielle Thrombozythämie (ET) und die primäre Myelofibrose (PMF).

Ziel der Studie war es, krankheitsauslösende (MPN-initiierende) Stammzellen in MPN-Patient:innen zu identifizieren und funktionell als auch bezüglich der Expression von wichtigen Zielstrukturen zu untersuchen. Entscheidend dabei ist, dass eine therapeutische Beseitigung (Eradikation) dieser MPN-Stammzellen möglicherweise zu neuen kurativen Therapieansätzen führt. Leider ist aber noch wenig über diese Zellen bekannt: „Wir wissen bis heute nicht, wie diese Stammzellen eigentlich aussehen und wie man sie eliminieren kann – und solange wir das nicht wissen, können wir die Krankheit nicht heilen“, sagt Ivanov. Nun gelang es dem Forscherteam des LBI HO erstmals, den Phänotyp der CD34⁺/CD38⁻-Stammzellen und CD34⁺/CD38⁺-Vorläuferzellen in MPN-Patient:innen zu definieren und therapeutische Zielstrukturen in diesen Zellen zu identifizieren. Insgesamt wurden 111 Patient:innen, die an PV, ET oder PMF leiden, untersucht. Dabei handelte es sich um ein Kooperationsprojekt, in welchem drei Partner-Institutionen des LBI HO eingebunden waren: die Medizinischen Universität Wien, das Hanusch-Krankenhaus und die Veterinärmedizinische Universität Wien.

Das Team rund um Daniel Ivanov konnte zeigen, dass die CD34⁺/CD38⁻-MPN-Stammzellen einen speziellen Phänotyp aufweisen. Speziell exprimieren diese Zellen diverse Zytokinrezeptoren, Immun-Checkpoint-Moleküle und andere klinisch relevante Zielantigene, wie beispielsweise CD33, CD44 oder CD123. Über 20 Oberflächenproteine konnten auf den MPN-Stammzellen identifiziert werden. „Viele der 20 Oberflächenproteine, die wir gefunden haben, sind auch potenzielle Targets (Zielstrukturen) für anti-neoplastische Medikamente“, sagt Ivanov. Das Ziel: Diese Medikamente eines Tages so gezielt zum Einsatz zu bringen, dass sie die meisten oder sogar alle MPN-Stammzellen in den meisten Patient:innen mit MPN eliminieren können. Im Rahmen der Arbeiten von Daniel Ivanov wurden auch CD34⁺/CD38⁻-Stammzellen in Patient:innen mit sAML (nach einer MPN-Phase) untersucht. Das ist insofern von großer Bedeutung, als diese Patient:innen trotz neuer Therapieoptionen oft nicht oder nur kurzfristig auf Standardtherapien ansprechen und somit eine schlechte Prognose aufweisen.

Die phänotypische Charakterisierung der neoplastischen Stammzellen in MPN- und sAML-Patient:innen soll insgesamt nicht nur die Anreicherung dieser Zellen für zukünftige Forschungsprojekte erleichtern, sondern auch die Entwicklung von neuen, wirksameren (kurativen) Therapieansätzen fördern.

Obwohl die von Ivanov publizierte Studie seit ihrem Erscheinen im American Journal of Hematology 2023 bereits zweimal ausgezeichnet wurde* und viele Erkenntnisse gebracht hat, sieht sich Daniel Ivanov erst am Anfang: „Wir haben noch viel vor uns. Um jede der Oberflächenproteine auf den MPN-Stammzellen könnten weitere Projekte initiiert werden und weitere Ph.D.-Student:innen forschen“, erklärt Ivanov abschließend.

*Preise:

1. Young Investigator Award 2023 des American Journal of Hematology
2. Best abstract award in the field of hematology and cancer research bei der Konferenz LBG Meeting Innovation in Health Sciences 2023