Lungenhochdruck (pulmonale Hypertonie) tritt oft infolge chronischer Lungenerkrankungen auf. Wenn die Blutgefäße in der Lunge sich durch Muskelaufbau zunehmend verengen, muss das Herz in weiterer Folge immer härter arbeiten. Ein Team um Slaven Crnkovic erforscht mit Modellorganismen und Gewebe aus der Biobank des LBI für Lungengefäßforschung in Graz, was den Gefäßumbau bremsen könnte.

Die Symptome sind anfangs für Betroffene und Angehörige schwer einzuordnen. Wer Mühe beim Stiegensteigen hat oder immer wieder müde ist, macht sich zunächst meist wenig Gedanken. Mit fortschreitendem Lungenhochdruck kommt es jedoch auch ohne körperliche Anstrengung zu Atemnot und verminderter Leistungsfähigkeit. Bei der pulmonalen Hypertonie ist der arterielle Blutdruck im Lungenkreislauf krankhaft erhöht, oft infolge chronischer Lungenerkrankungen (z.B. COPD oder Lungenfibrose). Es gibt aber auch Fälle ohne bekannten konkreten Auslöser. Zudem vergrößert sich der rechte Ventrikel im Herzen, um gegen die verengten Gefäße anzuarbeiten und das Blut vom Herzen zur Lunge zu transportieren.

Ein Team um Slaven Crnkovic hat am LBI für Lungengefäßforschung am Med Campus Graz untersucht, wie der Gefäßumbau als treibender Mechanismus auf Ebene der Zellen vonstattengeht. Die Blutgefäße bestehen aus Endothelzellen, die von glatten Muskelzellen ummantelt werden. Bei einer pulmonalen Hypertonie baut sich auch um kleinere Gefäße eine dickere Muskelschicht auf und verengt diese dadurch. In mehreren Schritten wurde versucht, das am Umbau beteiligte Ephrin-Signalsystem im Tiermodell zu beeinflussen. Es ist bekannt, dass in der Embryonalentwicklung von Säugetieren eine Paarstruktur, bestehend aus einem Liganden und einem Rezeptor, das Leitsystem für die Gefäße bildet. In Wechselwirkung miteinander geben sie den beteiligten Zellen Anweisungen, wo sie hingehören und was sie tun müssen. Nun wurden die Gefäßveränderungen bei pulmonaler Hypertonie erstmals in lebenden Organismen beobachtet. Dafür wurde mit erwachsenen Mäusen gearbeitet.

Im ersten Versuchsansatz wurde getestet, ob das molekularbiologische Entfernen des Liganden (Ephrin-B2) verhindert, dass Muskelzellen die Gefäßzellen verstärkt ummanteln. Doch dem war nicht so. Der Grund dafür ist wohl, dass Muskelzellen nicht isoliert, sondern in Kontakt mit anderen Zelltypen den Gefäßumbau betreiben. Der nächste Versuchsansatz arbeitete mit einem Hypertonie-Mausmodell, bei dem man den Liganden (Ephrin-B2) in allen Zelltypen ausschaltete. Die erwachsenen Mäuse wiesen eine dünnere Muskelschicht – also weniger Gefäßumbau – auf, aber noch immer einen erhöhten Lungendruck. Im umgekehrten Versuchsaufbau wurde der Rezeptor (EphB4) so manipuliert, dass er keine Signale senden und den Liganden nicht anlocken konnte. Wenn der Rezeptor blockiert war, blieb der Gefäßumbau unbeeinflusst, aber es wurde ein geringerer Lungendruck gemessen.

Was das LBI in der Gefäßforschung so erfolgreich macht, ist eine starke klinische Gruppe mit Expert:innen für pulmonale Hypertonie, die auch forschungsgeleitet arbeiten. Mit einer einzigartigen, seit 2012 am LBI für Lungengefäßforschung in Graz aufgebauten Biobank wurden weitere Tests durchgeführt. Die Datenbank wurde in Kooperation mit der Thoraxchirurgie der MedUni Wien am AKH über die Jahre aufgebaut. Sämtliche Lungentransplantationen in Österreich werden in Wien durchgeführt. Die entfernte „kranke Lunge“ wird „on the rocks“ nach Graz geliefert, um Proben zu entnehmen. Die Sammlung umfasst Lungengewebe, Blut und primäre Lungenzellen. Mit dem Material lässt sich mittels Färbetechniken ein Gefäßumbau histologisch anschauen und die Expressionsmuster, also welche Proteine vermehrt produziert werden, können entschlüsselt werden.

Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Ligand und Rezeptor unterschiedliche Funktionen in den Muskelzellen beeinflussen, sich aber gegenseitig ergänzen. Beide Aspekte sind für die voranschreitende Schädigung bei einer pulmonalen Hypertonie interessant – Ephrin-B2 als neue Therapieoption und EphB4, um Kenngrößen der Durchblutung bei Lungenhochdruck zu verändern. Behandelt wird der Lungenhochdruck bisher mit Medikamenten, die den Gefäßtonus senken, um das Herz weniger zu belasten. Der überwiegende Teil bisher durchgeführter wissenschaftlicher Studien hat ergeben, dass der Gefäßumbau zu höherem Lungendruck führt und nicht umgekehrt.

Wenn es gelänge, den Umbau in den Muskelzellen zu verhindern, würden etliche Patient:innen profitieren. Therapeutisch interessant wären Antagonisten, die vergleichbar manchen Krebstherapien inhaliert oder gespritzt werden und einen Rezeptor pharmakologisch hemmen. In einem Nachfolgeprojekt wird nun die Blockade des Ephrin-Liganden weiterverfolgt und eine passende Andockstelle dafür gesucht.