Ponatinib wird seit rund zehn Jahren zur Behandlung von chronisch myeloischen und akuten lymphatischen Leukämien eingesetzt, die eine BCR::ABL1-Mutation aufweisen. Bis heute ist es in der Gruppe der BCR::ABL1-Inhibitoren – Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib, Asciminib, Ponatinib – der einzige Wirkstoff, der die T315I-Mutation unterdrücken kann. Leider weist Ponatinib auch Nebenwirkungen wie ein erhöhtes Risiko für Gefäßverschlusserkrankungen auf. Das LBI für Hämatologie und Onkologie, kurz LBI HO, untersucht mögliche Mechanismen für diese teilweise schweren Nebenwirkungen, um so die Einsatzmöglichkeiten zu verbessern.

Schon 2017 konnte das Forschungsteam um Emir Hadzijusufovic am LBI HO Nebenwirkungsmechanismen des Wirkstoffs Nilotinib aufdecken. In mehreren Studien hatte sich gezeigt, dass Patient:innen, die täglich das Medikament erhielten, häufiger von Gefäßverschlusserkrankungen betroffen waren als diejenigen, die mit Imatinib behandelt wurden. Die Wissenschaftler:innen entdeckten einen direkten Einfluss des Medikaments auf die Endothelzellen der Blutgefäße, der in der Folge zu Atherosklerose und Gefäßverschluss führen kann. Als Risikofaktoren für das Auftreten von Nebenwirkungen identifizierten die Wissenschaftler:innen unter anderem hohen Blutdruck, erhöhtes Cholesterin und Rauchen. Risikopatient:innen werden seitdem mit einem anderen Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt.

„Anders als bei Nilotinib gibt es bei Vorliegen der T315I-Mutation für Ponatinib keine Alternativmedikamente“, sagt Emir Hadzijusufovic, Erstautor der Studie. Umso wichtiger ist es für ihn und sein Team, die Auslöser für die vaskulären Probleme zu finden, die das Medikament verursachen kann. Die Wissenschaftler:innen untersuchten die Wirkung von Ponatinib in der Petrischale und im Mausmodell. Dabei zeigte sich, dass auch Ponatinib Einfluss auf Endothelzellen hat. In unterschiedlichen Testsystemen konnte das Forschungsteam feststellen, dass Ponatinib verschiedene Zellrezeptoren hemmt – etwa den VEGF2-Rezeptor, der für die Entstehung neuer Blutgefäße maßgeblich ist. Auch Insulinrezeptoren in Endothelzellen der Herzkranzgefäße wurden durch den BCR::ABL1-Inhibitor gehemmt. Ponatinib regte außerdem den Endothelzelltod an. In einem Vernetzungsmodell der Nabelschnur-Endothelzellen zeigte Ponatinib die stärkste Hemmwirkung im Vergleich zu anderen BCR::ABL1-Inhibitoren. Aus den vorläufigen Ergebnissen ziehen Hadzijusufovic und seine Kolleg:innen den Schluss, dass auch Ponatinib mehrere Endothelzellfunktionen negativ beeinflusst und dadurch zu Gefäßverschlüssen führen kann.

Noch sei es schwer, vorherzusagen, welche Auswirkungen die Ergebnisse auf die Behandlung von Patient:innen haben werden, so der Key-Researcher am LBI HO, und weiter: „Wir hoffen, mit unserer Forschung Patient:innen mit einem höheren Risiko für Gefäßverschlüsse bei der Behandlung mit Ponatinib genauer identifizieren zu können.“ Ihre Erfahrungen aus der Analyse der physiologischen Prozesse hinter den Nebenwirkungen von Nilotinib und Ponatinib haben die Wissenschaftler:innen genützt, um eine Plattform zu etablieren, wo auch andere Medikamente auf ihr gefäßschädigendes Potenzial untersucht werden. Eine Zusammenfassung mit vorläufigen Ergebnissen der Ponatinib-Studie wurde Anfang des Jahres als eines der „Best Abstracts“ bei der Frühjahrstagung 2023 der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Arbeitsgemeinschaft hämatologischer und onkologischer Pflegepersonen in Österreich gewählt.